[Image]

Conférence du 2 février, cnam
université de tous les savoirs

Texte du conférencier

Les signaux neuronaux
Philippe Ascher

Ce texte est la propriété de l'Université de tous les
savoirs, son utilisation est personnelle. Toute
utilisation frauduleuse, notamment à des fins lucratives,
sera poursuivie.

La conception moderne du système nerveux comme un réseau
de neurones s'est définitivement établie dans les années
1950 après la consolidation des notions de neurone et de
synapse par les premiers clichés de microscopie
électronique. A cette époque le cerveau était déjà comparé
à une calculatrice (bientôt à un ordinateur), et cette
comparaison, souvent faite, et souvent critiquée, a le
mérite de souligner une évidence trop souvent négligée, à
savoir que le système nerveux effectue des calculs. En
1950 la nature des signaux comme la nature des calculs
effectués par les neurones et les synapses était presque
totalement mystérieuse.

Cinquante ans plus tard, en savons-nous beaucoup plus sur
les signaux neuronaux et les opérations de calcul
qu'effectue le système nerveux ? D'une certaine manière,
les progrès dans ce domaine ont été moins radicaux que
dans d'autres, dans la mesure où l'opération essentielle a
sans doute été le recensement des signaux et
l'identification des molécules qu'ils impliquent.
Le nombre de ces molécules (qu'il s'agisse des canaux
ioniques, des neurotransmetteurs ou de leurs récepteurs)
est beaucoup plus important que ce que l'on avait imaginé.
En passant en revue les acquisitions les plus marquantes,
je voudrais essayer de montrer que nous sommes sans doute
arrivés à un moment où le recensement est en voie de
s'achever, et au début d'une période où l'analyse des
opérations de calcul va pouvoir s'appuyer sur des modèles
réalistes de la structure et du fonctionnement des
neurones.

1/ Les signaux électriques rapides.

Potentiel d'action et potentiels synaptiques Le cerveau
effectue ses opérations principales dans une échelle de
temps où l'unité de base est la milliseconde. Cette
échelle est celle qui permet la rapidité des calculs
"intégratifs". Elle ne peut être utilisée que parce que le
système nerveux dispose de signaux rapides, potentiel
d'action et potentiels synaptiques.

On peut faire remonter le premier soupçon de l'existence
de ces signaux à la fin du 17e siècle, pendant la
controverse entre Galvani et Volta sur l'interprétation
des expériences de Galvani sur la contraction de muscles
de Grenouille. L'an 2000 marque le 200e anniversaire de la
publication où Alessandro Volta décrit la fabrication de
la "pile" "voltaïque". L'immense succès scientifique et
technique qu'a représenté l'invention de la pile a souvent
conduit à estimer que Volta avait gagné dans sa
controverse avec Galvani. Mais, comme l'ont montré des
travaux récents, le succès de Volta ne signifiait pas la
fin de l'hypothèse de Galvani suivant laquelle il existait
une "électricité animale" accumulée dans les cellules et
"libérée" par certaines stimulations. Certes, dans les
expériences de Galvani, l'électricité intervenait à la
fois comme stimulus et comme réponse et Volta avait raison
en montrant que le stimulus électrique qu'utilisait
Galvani dans les "expériences du balcon" n'était pas
d'origine animale. Mais Galvani avait raison en proposant
l'existence d'une "électricité animale". Potentiel
d'action et potentiels synaptiques sont les manifestations
de cette électricité, et leur caractérisation va s'affiner
dans les 150 années suivantes jusqu'aux années 50 pendant
lesquelles, grâce aux électrodes intracellulaires, ils
vont être enfin correctement décrits. Le potentiel
d'action est identifié comme un signal "tout ou rien", de
l'ordre de 100 mV, d'une durée se mesurant en ms. Il
apparaît lorsque la cellule est dépolarisée au-delà d'un
potentiel dit "seuil". Les potentiels synaptiques sont des
signaux de plus petite amplitude, gradués, qui peuvent
être dépolarisants (excitateurs) ou hyperpolarisants
(inhibiteurs). Le neurone est perçu comme in "intégrateur"
capable de faire la somme (algébrique) des potentiels
synaptiques. Si cette addition permet au potentiel de
membrane d'atteindre le seuil du potentiel d'action
celui-ci est émis. Sinon, le système revient au repos.

2/ Tous les signaux rapides utilisent des canaux ioniques

Cinquante ans plus tard, ce cadre conceptuel est encore
intact mais on comprend les mécanismes moléculaires des
potentiels d'action et des potentiels synaptiques, et de
nombreux autres signaux électriques.

Les auteurs des années 50 (Hodgkin et Huxley, Katz, Eccles
en particulier) avaient montré que potentiel d'action et
potentiels synaptiques impliquaient des "changements de
conductance" : sous l'influence de variations de potentiel
(dans le cas du potentiel d'action) ou de la liaison d'un
neurotransmetteur (dans le cas des potentiels synaptiques)
la membrane du neurone modifie sa perméabilité aux ions et
laisse passer certains d'entre eux de manière
préférentielle. On se demande si les ions traversent la
membrane à travers des protéines ou à travers la phase
lipidique, mais peu à peu on se convainc que les ions ne
traversent les membranes qu'à travers des protéines. Les
canaux ioniques et l'irruption de la génétique moléculaire
va emporter les dernières résistances en montrant que ces
canaux sont des protéines dont on connaît désormais les
séquences et dont on commence à comprendre la structure.

Quelques images illustrent les étapes de cette évolution.

- La première est un des enregistrements de canaux uniques
enregistrés en utilisant la méthode de patch-clamp,
inventée par Neher et Sakmann. On y voit l'ouverture de
canaux individuels. Le fait que le courant ait une
intensité identique dans tous les cas montre qu'il s'agit
d'une molécule unique. Le fait que le courant se mesure en
pA indique que la molécule en conformation ouverte laisse
passer plusieurs millions d'ions par seconde : il s'agit
donc bien d'un "canal" aqueux, où les ions passent à des
vitesses qui excluent que le transfert d'un ion individuel
implique des changements de conformation substantiels de
la protéine responsable du transfert.

- La seconde montre des schémas proposés par Clay
Armstrong pour expliquer l'histoire des concepts sur la
structure des canaux et sur l'origine du phénomène
"d'inactivation" : la proposition qu'une "balle" attachée
à une "chaîne" bloque le canal après ouverture de la
"porte" a été totalement confirmée par la biologie
moléculaire.

- La troisième est l'image de la structure du canal K
obtenue en 1998 par le groupe de R. MacKinnon à partir du
premier canal cristallisé. On y voit la confirmation des
schémas de Armstrong et Hille, avec un vestibule dans
lequel les ions entrent à l'état hydraté, puis, dans une
partie plus étroite, la zone où l'ion déshydraté remplace
ses interactions avec l'eau d'hydratation par des
interactions avec les oxygènes des carbonyles de la paroi
du canal.

Ainsi des croquis, "dessinés sur le coin d'une nappe" se
trouvent avoir anticipé avec une préscience étonnante les
données "dures" de la biologie moléculaire et de la
biologie structurale. Le nombre de canaux ioniques clonés
a crû très rapidement (ils se comptent aujourd'hui en
centaines) mais ce nombre est en train de se stabiliser :
il n'existe pratiquement plus de changement de conductance
identifié par les électrophysiologistes en regard duquel
on ne puisse mettre un ou plusieurs candidats de séquence
connue. L'année 1998 a vu le clonage des deux derniers
canaux majeurs : les canaux IT et Ih. Il vaut la peine de
s'attarder un instant sur ces deux canaux qui ne
contrôlent ni potentiel d'action, ni potentiel synaptique
mais l'émission de bouffées rythmiques de potentiels
d'action, c'est-à-dire un signal périodique.

3/ Les signaux périodiques utilisent eux aussi des canaux
ioniques

Les émissions rythmiques de potentiels d'action impliquées
dans de nombreux phénomènes physiologiques ou
pathologiques - c'est le cas du sommeil, où l'on sait
depuis longtemps que des oscillations synchrones des
neurones corticaux "signent" les différents états de
sommeil ; c'est le cas des activités motrices rythmiques
comme la marche, la nage ou la respiration ; c'est le cas
des foyers épileptiques. Au-delà, le rôle attribué aux
oscillations dans le fonctionnement cérébral croît
régulièrement.

Les mécanismes des oscillations du potentiel de membrane
sont extrêmement variés, certains impliquant des
propriétés associées dans un seul neurone, d'autres
dépendant des interactions entre neurones dans des
"circuits oscillants". Dans le cas des oscillations liées
aux rythmes du sommeil, un des éléments essentiels du
rythme est l'association des deux canaux ioniques IT et Ih
dans un même neurone thalamique.

IT est un canal activé par dépolarisation, comme les
canaux du potentiel d'action, mais il diffère de ces
derniers par le fait qu'il s'ouvre dans une zone de
potentiel "basse". Par ailleurs, IT est sélectif pour les
ions Ca. L'existence de ce canal avait été déduite dès
1981 par Llinas et Yarom d'expériences montrant que si on
dépolarisait un neurone (olivaire) à partir d'un potentiel
de -40 mV, on obtenait une décharge de potentiels d'action
à fréquence régulière, mais que si la dépolarisation se
faisait à partir de -80 mV les potentiels d'action se
groupaient en une bouffée ("burst") suivie d'une période
silencieuse. La dépolarisation à l'origine de cette
"bouffée" est due à l'ouverture de canaux Ca.
L'inactivation de ces canaux est responsable de la
terminaison de la bouffée ; elle explique aussi que, si on
dépolarise la cellule de manière continue, le courant IT
s'inactive et l'on n'observe plus que la décharge
classique de potentiels d'action à fréquence régulière.

Ih possède la propriété rare d'être ouvert par une
hyperpolarisation. Comme il laisse passer les cations, son
ouverture conduit à une dépolarisation. De ce fait Ih est
à l'origine d'un processus de rétroaction négative :
lorsque le neurone portant Ih est hyperpolarisé,
l'ouverture de Ih tend à le repolariser (et inversement).
Dans les neurones thalamiques, c'est la repolarisation qui
termine le potentiel d'action qui hyperpolarise le
neurone, déclenchant l'ouverture de Ih et la
dépolarisation "pace-maker". Lorsque celle-ci atteint un
certain niveau, IT se substitue à Ih pour prolonger la
dépolarisation jusqu'à ce que l'on arrive au seuil des
potentiels d'action classiques.

4/ Les dendrites peuvent amplifier les potentiels
synaptiques excitateurs et peuvent même conduire des
potentiel d'action

Le modèle le plus ancien du neurone, souvent appelé
aujourd'hui "integrate and fire" ("intègre et décharge"),
est caractérisé par l'existence de deux zones de potentiel
: une zone située sous le seuil, où se fait la somme des
entrées ; une zone au dessus du seuil où il y a émission
d'un potentiel d'action "tout ou rien". Le résultat de
l'addition des potentiels synaptiques dépend non seulement
de leur amplitude mais aussi de leur cinétique (montée
rapide, décours plus lent) et de l'intervalle à laquelle
se succédent les messages. Le décours dépend à son tour de
plusieurs paramètres (résistance d'entrée de la cellule,
cinétique de la liaison entre transmetteur et récepteur et
les premiers essais de modélisation) mais aussi de la
géométrie du neurone.

Dès les années 50 on avait réalisé que la réception des
signaux et leur émission se faisaient en des régions
différentes : chez les Vertébrés les contacts synaptiques
se font sur le soma et les dendrites, alors que le
potentiel d'action semblait naître dans une région
critique de l'axone, le "cône axonique" ou "segment
initial". On avait très tôt noté le problème posé par
l'intégration au niveau du cône axonique, des signaux
reçus par les branches les plus lointaines des dendrites.
Il semblait que ces signaux devaient être si
considérablement atténués entre dendrite et axone qu'on
avait peine à comprendre quel rôle physiologique ils
pouvaient jouer. Au cours de ces dernières années le
problème a sans doute été résolu par la démonstration que
les dendrites possèdent des canaux sensibles au potentiel
et ne sont pas (ou rarement) passifs. Un potentiel
synaptique dépolarisant (excitateur) peut être amplifié
par la présence de courant actifs (courants Na, courants
Ca) ; il peut aussi être atténué, ou raccourci, par
d'autres courants sensibles au potentiel (courants K+,
courants Ih). Il apparaît désormais nécessaire d'établir
des calculs "locaux" de l'évolution des courants. Qui plus
est, les dendrites sont capables de développer des
potentiels d'action ce qui résout le problème de la
transmission des messages venus des territoires
dendritiques les plus lointains. Enfin dans beaucoup de
neurones les dendrites sont le siège de potentiels
d'action "antidromiques", se propageant du segment initial
de l'axone vers les dendrites, en violation de la "loi de
polarisation dynamique" selon laquelle le potentiel
d'action ne devait pouvoir se propager, dans les
conditions physiologiques, que dans le sens
"orthodromique" (des dendrites vers l'axone). La
rétro-propagation du potentiel d'action informe les
synapses excitatrices activées que leur action a conduit à
l'émission d'un potentiel d'action.

5/ Les signaux lents : aminés, peptides, stéroïdes

Si les calculs du cerveau s'effectuent dans des temps qui
vont de la milliseconde à la seconde, alors que la mise en
place du réseau, mais aussi ses modifications au cours de
la vie de l'animal, se déroulent sur des minutes, des
heures, des jours. On pouvait penser que les signaux
utilisés par le réseau en action n'étaient pas les mêmes
que ceux utilisés pour le construire. Cependant, on ne
peut établir une frontière temporelle sommaire entre les
deux domaines, en particulier parce que certaines
opérations du réseau (mémoire, apprentissage) s'effectuent
à des échelles de temps qui sont proches de celles du
développement. Elles utilisent des signaux "lents".

Dans les années 40, à l'époque du "tout électrique" (les
signaux électriques étaient les seuls connus), quelques
essais ont été tentés pour construire des messages
persistants en imaginant des circuits "réverbérants" dans
lesquels les messages "tourneraient" en attendant d'être
utilisés à l'exécution des mouvements ou des
comportements. Mais les limites de ces modèles apparurent
rapidement, et une première série de solutions plus
réalistes fut offerte par la découverte qu'existaient dans
le cerveau des messagers chimiques "lents" du type de ceux
utilisés dans les systèmes endocrines. Comme les
neurotransmetteurs, les hormones sont libérées par une
cellule et vont agir sur une autre, mais les deux types de
"messagers intercellulaires" diffèrent par la sensibilité
de leur cible, qui est couplée à une différence
temporelle. Le neurotransmetteur est libéré à très courte
distance de sa cible : il n'a qu'à franchir les quelques
centaines d'Angströms de la fente synaptique pour se fixer
sur une plage de récepteurs à haute densité et à faible
affinité. Qui dit faible affinité dit bref "temps de
résidence" : le neurotransmetteur se détachera très vite
de son récepteur, et la synapse, remise à zéro, pourra
accepter un nouveau message.

Dans le cas d'une hormone, par contre, la source est
souvent très éloignée de la cible (en particulier lorsque
la cible ne peut être atteinte que par la voie
circulatoire) et les molécules atteignant la cible sont
donc inévitablement diluées au cours de leur trajet. Le
système ne peut dès lors fonctionner que si les récepteurs
de la cible sont de haute affinité, ce qui suppose un long
temps de résidence. Il faut aussi, pour que le système
fonctionne, que l'activation d'un récepteur soit amplifiée
par diverses cascades intracellulaires. C'est pourquoi,
alors que les concentrations actives des
neurotransmetteurs classiques se mesurent en centaines de
micromoles, et les temps de résidence en ms, pour les
hormones les concentrations se mesurent en nanomoles ou
picomoles, et les temps de résidence en secondes et
minutes.

La découverte que la plupart des hormones caractérisées
dans les systèmes endocrines (amines, peptides, stéroïdes)
sont présentes dans le cerveau fournissait une explication
simple des processus cérébraux lents. Le nombre des
molécules de ce type est très important : c'est en
centaines que se comptent aujourd'hui les "neuropeptides".
Ces transmetteurs lents sont pour l'essentiel stockés dans
des vésicules séparées de celles qui contiennent les
transmetteurs "rapides", mais les deux types de vésicules
se trouvent fréquemment dans les mêmes terminaisons et la
co-libération d'un transmetteur "lent" et d'un
transmetteur "rapide" est extrêmement fréquente (un des
exemples les plus classiques est celui des neurones
sensoriels, qui libèrent tous au moins deux
transmetteurs). Des données récentes montrent que certains
neurones peuvent libérer deux transmetteurs rapides (c'est
ainsi que les interneurones inhibant les motoneurones
libèrent les deux transmetteurs inhibiteurs que sont la
glycine et le GABA). Au delà, il n'existe aucune frontière
franche entre les signaux peptidiques "hormonaux" et ceux
qui sont rangés sous le terme de "facteurs de croissance",
et qui, longtemps été associés avec l'échelle de temps des
processus de développement, sont maintenant reconnus agir
dans le cerveau adulte.

Si l'introduction de molécules "hormonales" dans la pensée
neurobiologique permettait d'introduire une dimension
temporelle "lente", le fait que ces molécules soient
capables de diffuser loin de leur site de libération (même
si des enzymes de clivage limitent souvent leur durée de
vie) suggérait des effets peu spécifiques, "diffus", ou
"trophiques". Mais en fait la multiplicité des cibles d'un
modulateur ne signifie pas nécessairement perte de
spécificité. C'est ainsi que dans le système
stomatogastrique des Crustacés, l'effet de certains
modulateurs apparaît être une "reprogrammation". Le réseau
initialement utilisé dans une configuration où trois
oscillateurs opèrent séparément (œsophagien, pylorique,
gastrique) est reconfiguré par le modulateur, et les mêmes
neurones servent à exécuter une autre opération, la
déglutition.

6/ Détecteur de coïncidence et plasticité synaptique

Le système nerveux est plastique. Une des premières
tentatives d'interprétation de cette plasticité par des
processus cellulaires a été tentée par le psychologue
canadien Donald Hebb en 1949. Elle est devenue fameuse
après la découverte de la "potentialisation de longue
durée" (LTP). A certaines synapses identifiées une
stimulation à haute fréquence de quelques secondes peut
modifier l'efficacité synaptique pour une durée de
plusieurs heures, et même de plusieurs jours. Dans la
synapse la plus étudiée, une synapse de l'hippocampe, on
sait que :

- lorsque la fibre présynaptique est stimulée à faible
cadence, le potentiel synaptique enregistré dans le corps
cellulaire, est dû à l'activation de récepteurs au
glutamate de type AMPA-R. Il est de taille constante et
dans la majorité des cas, trop petit pour permettre au
potentiel de membrane d'atteindre le seuil du PA.

- si la libération de glutamate par la fibre présynaptique
coïncide avec une dépolarisation du dendrite, les canaux
associés à un second récepteur du glutamate, le récepteur
NMDA, peuvent s'ouvrir. L'entrée de Ca qui résulte de
cette ouverture va conduire à une potentialisation de la
réponse des récepteurs AMPA, en partie par incorporation à
la membrane post-synaptique de récepteurs AMPA
pré-assemblés sous la membrane post-synaptique.

Le récepteur NMDA apparaît ici comme un "détecteur de
coïncidence" : l'entrée de Ca ne se produit que lorsque la
liaison de glutamate sur les récepteurs NMDA coïncide dans
le temps avec la dépolarisation du dendrite. Cette
dépolarisation est induite par le potentiel d'action
"antidromique" qui remonte du corps cellulaire, et qui
signale donc à la synapse qu'il y a eu émission du
potentiel d'action - soit du fait de l'activation répétée
de la synapse étudiée (potentialisation homosynaptique),
soit du fait de l'association dans le temps de
l'activation de cette synapse avec celle d'une autre
entrée synaptique (potentialisation associative). Le
premier cas est précisément ce qu'avait prédit Hebb en
écrivant : "Lorsque l'axone d'une cellule A est prêt de
l'excitation de la cellule B et que de manière répétée ou
persistante il contribue à faire décharger celle-ci, il se
produit dans l'une des cellules ou dans les deux un
processus de croissance ou de changement métabolique qui,
à l'intérieur du groupe des cellules capable d'activer B,
augmente l'efficacité de A". L'explication "moléculaire et
cellulaire" qui a été donnée de la LTP est indéniablement
un succès majeur (même si la séquence des processus
intracellulaires reste discutée). Notons qu'un processus
symétrique de la potentialisation, la dépression de long
terme, est présent dans les mêmes synapses et permet
d'expliquer qu'au cours de la vie de l'animal, le système
ne se sature pas.

7/ Où va l'analyse des signaux neuronaux ?

Nous entrons dans le XXIe siècle avec une image solide de
ce qu'est un neurone, et une conscience aiguë de leur
diversité. Des développements prévisibles vont se faire
dans deux directions opposées : du niveau cellulaire vers
le niveau subcellulaire, et du neurone vers le réseau.

Dans le mouvement vers l'analyse "subcellulaire", un
objectif majeur est de comprendre le fonctionnement des
dendrites et, au delà, des épines dendritiques. Ces
protubérances d'une fraction de µm, identifiées dès le
début du siècle (1909) par Cajal, se comptent en milliers
sur les cellules pyramidales de l'écorce cérébrale.
L'avènement de la microscopie électronique a montré que
l'épine portait en général une synapse excitatrice (et par
ailleurs 90 % des synapses excitatrices s'effectuent sur
des épines). Il est probable que l'épine
(au delà, le contact synaptique) peut être considérée
comme un module de base des opérations neuronales et que,
par exemple dans la LTP, la "plasticité synaptique" est la
plasticité d'une épine.

Les épines dendritiques sont trop petites pour être
accessibles aux électrophysiologistes. Mais leur étude est
entrée récemment dans une nouvelle phase grâce à la
combinaison de deux méthodes complémentaires : les
développements de l'imagerie calcique, qui permet de
suivre "en direct" l'évolution de la concentration de Ca
cytoplasmique, et le développement de nouvelles
microscopies (microscopie confocale, microscope à deux
photons) qui ont permis d'aborder l'échelle jusque là
"interdite" du micromètre. Une des images les plus
significatives dans ce domaine est sans doute celle de
Denk et al. publiée en 1996, montrant une épine
dendritique activée dans une cellule pyramidale du cortex
in vivo.

L'autre tendance d'avenir vise à passer de l'analyse d'un
neurone, ou d'un couple de neurones, à l'étude simultanée
de nombreux neurones d'un ensemble. Une des figures les
plus influentes de la neurophysiologie des cinquante
dernières années a sans doute été Steve Kuffler, qui plus
que nul autre a montré que l'étude intelligente du
fonctionnement d'un neurone pouvait donner des
informations beaucoup plus riches sur le fonctionnement
cérébral que toutes les approches "globales" disponibles à
son époque. Mais on peut se demander si nous ne sommes pas
à la veille d'un changement. La combinaison de nouveaux
moyens d'enregistrement (en particulier optiques) avec le
développement de moyens de calcul d'une puissance
extraordinaire pourrait bien annoncer une ère où les
enregistrements "multi-unitaires", combinés à des modèles
de plus en plus raffinés de réseaux neuronaux,
deviendraient à la fois faisables et interprétables.

Un des textes les plus célèbres de Sherrington, écrit en
1940 (Man on his Nature), décrit le cerveau comme un
"métier enchanté", (enchanted loom: métier étant pris ici
au sens de métier à tisser), où "des millions de navettes
clignotantes tissent un patron changeant mais toujours
significatif". Nous sommes peut-être à la veille de voir
se matérialiser cette vision prophétique.

© Utls.